《美國女孩》改編自真實事件，以女性成長、身份認同、親情為主題，故事圍繞著因為生病而將兩個女兒從美國回歸台灣家鄉的母親，在生活經驗和文化差異而衝突不斷的情況下，藉由女性觀點審視獨特屬於台灣地景風貌，與彼此找到生命出路的過程。

2003 年，移民美國五年的莉莉（林嘉欣 飾）抱病帶著兩個女兒芳儀（方郁婷 飾）、芳安（林品彤 飾）從洛杉磯回到台灣，與聚少離多的丈夫宗輝（莊凱勛 飾）團聚。芳儀因中文障礙成績落後，被同學戲稱為「美國女孩」。一心渴望返美的芳儀與母親莉莉衝突不斷，導致家庭成員之間關係緊張，並隨著 SARS 疫情的爆發來到高峰。