故事背景來到世界上最大的博物館－史密森尼(位於華盛頓特區，成立於1846年)，全館超過1.36億藏品，種類繁多，館藏包括從遠古石器到中世紀藝術品到太空火箭等應有盡有。 故事的主人翁賴瑞（班史提勒 飾），經營手電筒事業大獲成功後，因忽然接到來自博物館的「老朋友」電話求救，再度下海！ 在新的一集電影中，自然歷史博物館為了提供民眾更多3D虛擬的互動陳列，決定將這批年代久遠的展示品，打包運送到世界最大的博物館 - 史密森尼博物館（Smithsonian）庫存起來。但賴瑞跟這群朋友才分開不到24小時，他就接到求救電話；在運送過程中，有人啟動了埃及法老王的”復活黃金碑”，讓史密森尼博物館的展覽品全數復活，更糟的是，這個全世界最大的博物館，擁有的展覽品多到難已想像，而有機會活蹦亂跳的傢伙們，特別是歷史暴君與恐怖統治者，更在博物館內招兵買馬，準備征服全世界！