秦漢年間，都尉王生（陳坤 飾）率王家軍在西域與沙匪激戰，於戰場中救回一名絕色女子小唯（周迅 飾），並帶回江都王府。 這名貌美女子實則是妖怪「九霄美狐」披人皮所變成的，而人皮必須以人心維護，所以小唯的追求者－一個由沙漠蜥蝪修練成的妖，便四處殺人以供小唯養皮。殘酷兇案一起又一起，造成江都百姓恐惶。而小唯對王家軍首領王生的勇猛英俊萌生愛意，竟想取代王生妻子佩容（趙薇 飾）的地位。 王家軍前統領龐勇（甄子丹 飾）武功高強，曾與王生、佩容情同手足，並暗戀佩容，之後佩容嫁給王生，龐勇便辭官出走成為流浪俠士。佩容覺察到小唯的真面目，於是暗中求助龐勇，求他救助王生。在龐勇與降魔者夏冰（孫儷 飾）的明察暗訪下，「九霄美狐」的真實身份逐漸暴露。